レプリコンワクチン

こんにちは、院長の松本です。

ご存知の方も多いとは思いますが、先日2023年11月28日に、新型コロナウイルス感染症に対する次世代mRNAワクチンである「レプリコンワクチン」が、世界で初めて日本国内での製造販売を承認されました⬇️

www3.nhk.or.jp/news/html/2023…

このワクチンは、成人に対する初回接種及びブースター接種（追加接種）目的に、Arcturus Therapeutics Inc. 社が開発したものであり、商品名は「Kostaive（コスタイベ）筋注」（開発コード：ARCT-154）です⬇️

meiji-seika-pharma.co.jp/pressrelease/2…

ちなみにArcturus社は、2013年に設立されたmRNA医薬品・ワクチン製剤を開発する企業であり、現在は主に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）やインフルエンザを対象としたmRNAワクチンや、その他遺伝性疾患などを対象とした遺伝子治療薬の開発を行なっており、それら製剤に関するいくつかの治験が進行中です⬇️

ir.arcturusrx.com/news-releases/…

「自己増殖型」RNA（self-amplifying RNA：saRNA）製剤ワクチンとしては、米シアトルのバイオテクノロジー企業であるHDTバイオ社の「Gemcovac」がインドで承認されていますが、これに次いで2番目の承認ということになります⬇️

hdt.bio/news-blog/hdt-…

このレプリコンワクチン（自己増殖型mRNAワクチン）に関して、当院の見解を述べておこうと思います。またかなり長くなりますが、参考にしていただければ幸いです。

●  「レプリコン」ワクチン（自己増殖型mRNAワクチン）とは何か？

レプリコン（repricon）とは、簡単に言えば、完全なウイルス粒子の産性能がなく、自己複製能力を持ったウイルスゲノムのことを言います。

すなわち、レプリコンから感染性のあるウイルスそのものが産生されることはないけれども、そのウイルス由来の遺伝子が複製され増幅されるということです。

そして、今話題になっている「レプリコンワクチン」とは、上述した「レプリコン」がワクチン中に含まれる設計になっています（目的とするウイルスゲノムはRNAとして含有される）。

今回のワクチン接種によってレプリコンが接種部位近辺の細胞に導入されると、その細胞内で感染性のあるウイルス粒子が産生されることはありませんが、目的とするウイルスゲノム（RNA）が複製され増幅していきます。そして、目的とするウイルスタンパクが細胞内で翻訳され蓄積していく仕組みになっています。

ウイルスそのものではないが、ウイルスゲノム（今回のワクチンの場合はmRNA）が自己増殖していく。

これが「レプリコンワクチン」が「自己増殖型RNAワクチン」と言われている所以です。つまり、レプリコンワクチンは自己増殖型RNA（saRNA）ワクチンの一形態であるということが言えます。

これらsaRNAワクチンは、実はすでにインドで世界初承認（緊急承認）されており、他のsaRNAワクチンに関する治験も、現在では韓国（QTP104試験）やブラジル・米国（HDT-301試験）でも行われており、今後世界中で承認されていく可能性が高いと思われます。

●  レプリコンワクチンが開発されることになった経緯

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、すでに皆さんもご存知の通り「人工ウイルス」なのですが、新たな変異体が次々に世の中に出現してきました。そして、オミクロンを含めた“変異株”とされているものも、人工ウイルスである可能性が高いことが示されています（宮沢先生が関わった論文です）⬇️

scienceopen.com/document/read?…

そして、この人工ウイルスによる感染症パンデミックは、時系列としても状況証拠的にも「遺伝子ワクチンありき」で人為的に勧められてきたものと考えられるのですが、名目上は従来の生ワクチンや不活化ワクチン、タンパクベースのスプリット・サブユニットワクチンと比べて、迅速な研究開発が可能であること、無細胞製造が可能であること、さらには強い免疫応答を誘導でき、高い臨床効果が期待できることなどを理由に開発されてきました⬇️

extranet.who.int/prequal/sites/…

その中で、長年に渡りmRNA製剤開発に向けた研究をしてきたファイザー・ビオンテック社やモデルナ社らが、大口投資家などから莫大な研究開発資金を受け取った結果、遺伝子ワクチン開発競争を勝ち抜き、mRNAワクチンが全世界中で販売承認されてきました⬇️

natureasia.com//ja-jp/ndigest…ワクチン完成までの長く曲がりくねった道/109823（コピペしてご覧ください）

ここ日本でも、現在mRNAワクチンとしては、コミナティ（ファイザー・ビオンテック）・スパイクバックス（モデルナ）・ダイチロナ（第一三共）が特例承認されていますが、その他タンパクワクチンやアデノウイルスベクターワクチンを含めて、SARS-CoV-2ワクチンの初回免疫完了者は全国民の約80%、1回のブースター接種を完了している者は約70%にものぼります（首相官邸HPより）⬇️

kantei.go.jp/jp/headline/ka…

しかし、これらのmRNAワクチンによって誘導される免疫応答の持続時間は比較的短いことや、投与量と副作用のバランスや、保存のための冷却ブースの必要性、ブースター接種の必要性などの問題があり、さらに新たな変異株も出現し続けている（注：人工です）ために、ワクチン設計は今後更に改良される必要があると考えられてきました⬇️

mdpi.com/2076-0817/12/1…

また、例えば新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のような、感染性が高いとされる生のウイルス（粒子）を扱う際には、本来BSL-3という厳しい環境下での研究作業が必要になるのですが、BSL-3施設を保有する研究機関は限られている上に、研究者に対する負担も大きく、研究を円滑に進める上で大きな障壁になっています⬇️

cdc.gov/labs/BMBL.html

このような問題を一気に解決する手段として目をつけられたのが、レプリコンRNAとしても知られる自己増殖型mRNAに基づく次世代mRNA技術だったということです⬇️

cell.com/action/showPdf…

cell.com/action/showPdf…

nature.com/articles/s4154…

レプリコンを使用すれば、非感染性のウイルス遺伝子やウイルスタンパクを比較的簡単に大量に作製することができ、研究対象とするウイルス生活環の解明やドラッグスクリーニングにも大きく役立つと考えられています⬇️

science.org/doi/epdf/10.11…

さらに、ワクチンとして用いれば、1回の接種で既存のmRNAワクチンより少ない容量でより多くの抗原が宿主体内で長期間作成されると考えられており、ブースター接種回数も少なくて済むと考えられています。

ちなみに、既存のmRNAワクチンはウリジン塩基が偽ウリジン（シュードウリジン）化されており、分解されにくく最大限のウイルス抗原が生成できるように遺伝子改変されたものです。一方で、今回の自己増殖型ワクチンは自己複製するために宿主細胞内の天然ウリジンに依存する必要があるために、人工のシュードウリジンではなく天然ウリジンが用いられた設計になっています。

●  レプリコンワクチンの免疫応答メカニズム

これまでのファイザー・ビオンテックやモデルナのmRNAワクチンは、目的のタンパク質（全長スパイクタンパク）をコードしたmRNAがLNP製剤中に封入されているのに対し、レプリコンは目的の遺伝子とレプリコンRNAの自己増幅を可能にする全ての分子がコードされたRNAがワクチン製剤中に封入されています。

まず、レプリコンワクチンが筋肉内注射されると、主に投与部位の筋細胞やその周囲の抗原提示細胞（マクロファージや樹状細胞など）が取り込み（貪食＝エンドサイトーシス）します⬇️

mdpi.com/2076-393X/7/4/…

mdpi.com/2076-393X/9/2/…

遺伝子が封入されているLNPから細胞質内に標的mRNA（スパイクタンパク）が放出され細胞内に侵入すると、スパイクタンパク遺伝子（mRNA）がVEEVレプリカーぜの複製機構により増幅し、細胞内（リボソーム）でスパイクタンパクが翻訳され、大量のスパイクタンパクが細胞質内に蓄積します。その後、それらの細胞がさらに抗原提示細胞に貪食されるか、何らかの形で細胞外に出てきたスパイクタンパクが免疫応答を引き起こし、スパイクタンパクに対する抗体産生が行われるという仕組みになっていると考えられます⬇️

mdpi.com/2076-393X/9/2/…

このレプリコン技術は、人工合成のトランス遺伝子を使用しており、レプリコン自体は拡散しないために、その製造工程には生物学的封じ込め（ウイルス漏出・拡散の防止）の制約がなく、安全な設計に基づく応用が可能であるとされています。また、トランス遺伝子は実験で使用されているプラスミドに挿入するだけでよく、新興感染症にも迅速に対応・適用できる利点があるとされています。さらに、標的細胞中に侵入したレプリコンRNAは急速に増幅し、細胞内で目的のタンパク質を次々に発現（翻訳）し、従来のmRNAワクチンよりも初期RNA投与量がかなり少なくて済むにも関わらず、強力な免疫応答が誘導される仕組みになっています⬇️

cell.com/action/showPdf…

ちなみに、目的のタンパクが自己増幅するために必要な「レプリコン遺伝子」は、様々なRNAウイルスに由来するものが使用されてきましたが、ヒトや獣医学適応用目的には最もよく研究されてきたのは、アルファウイルスあるいはフラビウイルスベースのレプリコンであり、今回の「コスタイベ筋注」にはベネズエラウマ脳炎ウイルス（VEEV）由来のものが使用されています⬇️

medrxiv.org/content/10.110…

●  今回のレプリコンワクチンの安全性や効果は？？

今回日本国内で販売承認された「コスタイベ筋注」は、2021年８月から海外（ベトナム）で第I/II/III相試験（ARCT-154-01試験）が実施されており、国内では第III相試験（ARCT-154-J01試験）が実施されています。そのそれぞれにおいて、初回免疫及び追加免疫による有効性、安全性、免疫原性が確認されたとされています。

ベトナムで行われた17,000人が参加した第III相試験では、レプリコンワクチン（ARCT-154）5μgの2回接種で、接種後56日間の間に発生したCOVID-19症例の解析において、予防効果55％であり、重症症例に対しては43例中41例がプラセボ投与群であったことから、重症化予防効果は95％であったことが示されています。また、安全性に関しては接種後７日間で観察された有害事象の発生率はプラセボ投与群と同等であったことから、安全性に問題はないことが報告されています。

国内での第III相試験（ARCT-154-J01試験）に関しては、プレプリント（未査読論文）が報告されており、mRNA-COVID-19ワクチンを3回接種歴のある健康成人を対象とした試験が解析されています⬇️

medrxiv.org/content/10.110…

この報告によると、「Comirnaty：ファイザー・ビオンテックのmRNAワクチン」を接種した場合と比べて、「ARCT-154：今回のレプリコンワクチン」を接種した人では、武漢起源株やオミクロン（BA.4/5変異株）に対する免疫応答が優れていたとい得ことでした。また、この試験の観察期間中において、主に軽度から中等度の有害事象の発生が認められましたが、ワクチン接種と因果関係のある重篤な有害事象の報告はなく、安全性にも問題はなかったと報告されています。

ただし、この試験で確認されている免疫応答（の改善）に関しては、被験者の数が少なく（例えば65歳以上の参加者は19名のみ）、データ解釈が正確なものであるかどうかには疑問が残ります。また、実際の感染予防効果に関しても中長期（3ヶ月以上）のデータがないため、既承認のmRNAワクチンと比べてどうかなどが全く不明です。さらに、現在新型コロナウイルス感染において主流となっていると考えられるオミクロンXBB変異株に対する防御反応・免疫応答に関する評価もなされておらず不明です。

安全性に関しても長期間（1年以上）にわたる評価はなされておらず、これも中長期のデータの解析はされていないのでわかりません。

そこで目がつけられたのが日本です。日本人を利用して人体実験を行い、データを集めようとしています。すでに東京都で今月13日から接種が始まっています。

それにも関わらず、この論文の結論として「sa-mRNAワクチン（のような新たな技術）が病気の負担をさらに軽減するのに役立つ。主要な変異体に対して高い抗体価を誘導し、その結果防御期間を向上させる可能性がある」と結論づけています。個人的にはこの論文に示されているデータのみでこのような結論を導くことは不可能であり、“暴論”にも近い結論であると思います。

ところで、今回の国内第III相試験の論文でもそうでしたが、新たなワクチンの安全性評価をする際に、既存のワクチンを対照群とした試験デザインが用いられることが主流となっています。

しかし、これは過去にHPVワクチンの安全性評価の際にも指摘・批判されていたことですが、既存のワクチンを対照群に置いた安全性評価は不可能であり無効です⬇️

npojip.org/chk_tip/No65-f…

例えば、以下のHPVの安全性評価を行ったシステマティックレビューの結果について、厚労省は対照間の有害事象発生リスクに差はみられなかったとしており、HPVワクチンの安全性に問題はないという解釈をしています⬇️

bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.11…

ところが、この論文中のメタ解析のRCTは、対象群として免疫応答を強く引き起こし害反応が高いアジュバントもしくはアジュバント入りA型肝炎ワクチンが用いられていました。ですから、対象群と差がないとしても安全性評価は不可能だと考えられます。むしろ、時期別に分析した場合の罹患率は有意な変動を示しているので、これはアジュバント自体やアジュバントを含むHPVワクチンによる影響を考えるべきです。

いずれにせよ、今回のレプリコンワクチンに関しても、詳細は割愛しますが、脂質ナノ粒子製剤自体にも強いアジュバント作用があり有害性があることや、全長スパイクタンパク（S1及びS2）をコードするものであり、スパイクタンパク自体による有害性も懸念されること、ADE（抗体依存性免疫増悪）がさらに引き起こされる懸念があることなど、さまざまな懸念点が全く解決されておらず、安全性や効果に関しては問題があると言わざるを得ません。

●  レプリコンワクチンが日本国内で認可された目的は！？

そもそも、新型コロナウイルスSARS-CoV-2は、RNAウイルスですから人体内で感染を繰り返すうちに変異しやすく、すでに武漢起源株と同じ遺伝子（塩基配列）を持ったウイルスなどは、（保存している研究機関以外には）この世には存在していないと言えます。

例えばXBB系統に対応しては既承認のオミクロン対応ワクチンでも効果が低下する懸念があるため、XBB系統に対応するワクチン接種の必要性をWHOも発表しています⬇️

who.int/news/item/18-0…

そのため、日本でも2023年秋以降の予防接種に用いるワクチンは、オミクロン株XBB1.5対応の1価ワクチンを選択することが基本とされています⬇️

mhlw.go.jp/content/109000…

このような状況で、武漢起源株に対応するワクチンである「コスタイベ筋注」には、どこまで接種する意義があるというのでしょうか？？実際に、「コスタイベ筋注」の審査報告書にも「起源株に対するワクチンである本剤の臨床的位置付けは不明と言わざるを得ない」と記載されています⬇️

pmda.go.jp/drugs/2023/P20…

では、今回のレプリコンワクチンは一体何のために国内販売承認されたのでしょうか？

その答えの一つとして、「日本をレプリコンワクチンを含めたRNA製剤の製造工場としていく考えがある」ということがあると思います。

例えば、今年の７月末にはmRNA医薬品の原薬を製造するための工場が、福島県南相馬市に建設されています⬇️

toyokeizai.net/articles/-/698…

この工場では、mRNAワクチンの原薬製造から製剤化までを行うことが可能であり、年間約10億回分も製造キャパシティを見込んでいるとされており、本格的に稼働されれば、世界最大規模のmRNA医薬品製造工場となります。

工場を立ち上げたのはアルカリス（Arculis）。2021年に設立され、武田薬品工業からスピンアウトした創薬支援会社のアクセリードと、mRNA医療を手がける米国のアークトゥルス社による合弁企業です。もちろん工場の建設には国民の血税が使用されています（経産省のワクチン生産体制強化の補助金を活用）。

つまり、日本政府や国内外製薬企業もこの流れを強く支持しており、今後もレプリコンワクチンを含めたmRNA製剤を日本発で全世界中にばら撒いていこうという意図があるものと考えられます。

COVID-19だけではなく、インフルエンザに対する自己増殖型ワクチン開発も水面下ではプロジェクトとして進行しており、今後季節性インフルエンザに対するレプリコンワクチンも市場に出てくる可能性があります⬇️

nature.com/articles/s4154…

当院では、次の新たな人工パンデミックとしてあり得るとすれば、新型コロナウイルスと同じRNAウイルスである新型インフルエンザウイルス（もちろん人工ウイルスです）だろうと考えています。支配層はそのようなシナリオをすでに用意しており、レプリコンワクチンを含めて、新型インフルエンザに対する遺伝子ワクチンありきでさらなるパンデミックが引き起こされる可能性についてはあるものとして考えておいた方が良いのかもしれません。その際には、インフルエンザウイルスの機能獲得研究で高明な某T大学のK先生あたりが表に出てくることになるのかもしれません。

いずれにせよ、ノーベル・生理医学賞も受賞したmRNA技術を今後も活用して製剤化する動きは、おそらくもう誰にも止めることはできないでしょう。

●  レプリコンワクチンでもADEは起こりうる！！免疫抑制の問題も！？

レプリコンワクチンだけではありませんが、当院ではこれまでのmRNAワクチンも危険であることを、その根拠も含めて記載した資料を患者にお配りしています⬇️

matsumotoclinic.com/dangers-of-cov…

この記事中でも述べたとおり、今回のレプリコンワクチンも、武漢起源株のスパイクタンパク（全長）をモチーフとした設計になっていますから、これまでのmRNAワクチンと同様に、抗体依存性感染増強（ADE）や免疫抗原原罪（Immunological antigenic sin）が起こることはおそらく間違いないと思います。

実際に、これまでのmRNAワクチンは、全長のスパイクタンパク抗原に対して免疫応答が起こる設計になっていますが、新型コロナウイルスに対する中和反応の大部分は、スパイクタンパクのRBD（受容体結合部位：Receptor Binding Domain）に集中するために、この抗原はワクチン候補として最適ではないことが報告されています⬇️

journals.asm.org/doi/full/10.11…

抗体依存性感染増強（ADE）は、このRBD以外のエピトープを介して起こることが示唆される論文も報告されており、そのようなエピトープが少ないRBDベースのワクチンにはADEが誘導される懸念は少なくなると考えられています⬇️

jstage.jst.go.jp/article/trs/4/…

レプリコンワクチンを含めて、これまでのmRNAワクチン開発においても、長期間にわたる抗体産生による液性免疫（humoral response）が持続することが重要であると考えられてきました。

しかし、ワクチン接種によって、中和抗体（Neutralizing Antibody）ではなく感染増強抗体（Enhancement Antibody）として働く抗体が主に産生されるとしたら、もはやそのワクチンは有害なものとなってしまいます。

ですから、感染増強抗体を産生しない設計のワクチン開発が必要で、より強力に働くワクチン開発を考えた場合には抗体による液性免疫（humoral immunity）だけでは不十分であり、T細胞を介した細胞性免疫応答（cellular immunity）も引き起こすワクチン設計が必要になってくると考えられています。

実際に、レプリコンワクチンでは、ウイルスゲノムとして複数の抗原を組み込むことが可能であり、ADEを引き起こさず、かつ強力な免疫応答を引き起こすワクチン開発が可能であるとする論文も報告されています⬇️

cell.com/molecular-ther…

しかし、先述した当院でお配りしている資料にも記載しましたが、そもそもmRNAワクチン開発段階でADEや抗原原罪が起こる可能性についてはわかっていたはずであり、それが検討すらされず、危険な全長スパイクタンパクを作らせるワクチン設計にしたのは、やはり何か意図（悪意）があると感じざるを得ません。そしてそれは、今回のレプリコンワクチンにも同様のことが言えると思います。

さらに、複数回mRNAワクチン接種した人の体内産生されたスパイクタンパクによって、IgG4というサブクラスの抗体が増加することがわかっています⬇️

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pr…

このIgG4抗体は、炎症が長引いた場合に体内で産生される抗体です⬇️

link.springer.com/content/pdf/10…

このIgG4が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対して免疫抑制を引き起こすということが示唆されています⬇️

mdpi.com/2076-393X/11/5…

また、IgG4抗体が抗原特異的な免疫抑制だけではなく、宿主の免疫系全体を抑制してしまう可能性が示唆される論文も報告されています⬇️

jitc.bmj.com/content/jitc/8…

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

これらのことは、日本も含めた新型コロナワクチン接種率の高いいくつかの国々で、新型コロナ感染症（COVID-19）の重症化・入院率が急上昇していることと関連があるのではないかと考えている専門家もいらっしゃいますし、当院でもそのように考えています。

すなわち、新型コロナワクチンを打てば打つほど、ブレークスルー感染が広がり、重症化する人が増えていく可能性があるということです。

●  レプリコンワクチンから“感染”が広がる！？いわゆる「ワクチンシェディング」の問題

これは、いまだに医学的には全く証明されていない話ですから、当院としても慎重に話をする必要はあるとは思っているのですが、当院の遺伝子ワクチンによる「ワクチンシェディング」の問題については、当院では「起こり得る」と考えています⬇️

matsumotoclinic.com/dangers-of-cov…

ワクチンシェディングが起こるメカニズムに関しては、今でも全く不明ではあるのですが、当院では上記の患者に配布している資料にも書いた通り、接種者の呼気・汗・体液・便や尿などの排泄物などから分泌された「エキソソーム」が媒介となって、まるで本当の“感染”が起こるかのように周囲の人にワクチン関連の遺伝子（mRNA）やスパイクタンパクが伝播していく可能性があると思います。

そして、レプリコンワクチンはRNAが接種者の体内（細胞内）で自己増殖（自己複製）してスパイクタンパクが産生されていく設計になっていますから、既存のmRNAワクチンに比べてRNA含有量は少量であったとしても、ワクチンシェディングの影響が強まる可能性があります。

また、その自己増殖が接種者の体内でいつまで続くのか（無限に続く可能性もある？？）も長期的なエビデンスはありませんし、RNAが自己複製されていく際に高い確率で変異を起こしていく（校正機能がないため）可能性も指摘されています。

さらに、他の類縁のウイルスが感染した際に組み換えが起こり、完全体のウイルス（＝人工ウイルス）が体内で出来上がり、まさに接種者の体内で作られた「人工ウイルス」による感染を周囲に広げていく可能性もあるのではないかということを指摘している専門家もおられます（荒川央先生）⬇️

note.com/hiroshi_arakaw…

つまり、レプリコンワクチン接種者が増えれば増えるほど、ワクチンシェディングの影響はますます強まるどころか、接種者由来の変異ウイルス感染を接種者が周囲に広げていく可能性すらあるということであり、「ワクチンバイオハザード」と言っても過言ではない状況すら作られる危険があるのではないかと当院では懸念しています。

このようなことから、

当院ではレプリコンワクチンを推奨しないことはもちろんですが、もし実際にレプリコンワクチンが市場に流通し、接種者が増えてくる状況になるようであれば、他の患者を守るためにも、レプリコンワクチン接種した患者の来院をお断りさせていただく予定です

（電話診察は受け付ける予定）

以上、レプリコンワクチンについて長々と書いてきましたが、何かみなさまの参考になれば幸甚です。