日本の状況「世界が当惑」　感染増を回避、理由分からず

100年前の結核ワクチンは、新しいコロナウイルスに対する免疫システムを強化できるのか？試験的実験開始！

4カ国の研究者が、新しいコロナウイルスに対する異例のアプローチの臨床試験を間もなく開始する。彼らは、細菌性疾患である結核（TB）に対する100年前のワクチンが、広い意味で人間の免疫系を復活させることができるかどうかをテストし、コロナウイルス病2019の原因となるウイルスとよりよく戦うことができるようにし、おそらく、それによる感染を完全に防ぐことができるかどうかをテストします。研究は、一般人口よりも呼吸器疾患に感染するリスクが高い医師や看護師、感染すると重症化するリスクが高い高齢者を対象に行われる予定です。

オランダのチームが今週、試験の第一弾を開始します。オランダの８つの病院で１００００人の医療従事者を募集し、バチルス・カルメットゲリン（ＢＣＧ）と呼ばれるワクチンか、プラセボのいずれかを投与する。

BCGには、結核の原因菌である結核菌のいとこであるマイコバクテリウム・ボビスの生きた弱体化株が含まれている。(このワクチンは、20世紀初頭に開発したフランスの微生物学者アルベール・カルメットとカミーユ・ゲランにちなんで命名されました)。ワクチンは、世界のほとんどの国で生後1年目の子供に投与されており、安全で安価であるが、完璧とは程遠い。

ワクチンは一般的に、ある種類のウイルスと結合して中和する抗体など、標的となる病原体に特異的な免疫反応を高める。しかし、BCGは結核菌以外の病原体を撃退する免疫系の能力を高める可能性もあると、ギニアビサウに在住するデンマーク人研究者ピーター・エイビーとクリスティン・スタベル・ベンが数十年以上にわたって発表した臨床研究と観察研究によるという。彼らは、ワクチンは、ウイルスを含む既知の病原体への感染の約30％を予防すると結論付けている。しかし、この分野で発表された研究は、その方法論が批判されてきた。世界保健機関が発注した2014年のレビューでは、BCGは子供の全死亡率を低下させるように見えると結論づけたが、その結果の信頼性は “非常に低い “と評価されている。2016年のレビューでは、BCGの潜在的なベネフィットについて少し前向きになっていたが、無作為化試験が必要だと述べている。

それ以来、臨床的な証拠が強化され、いくつかのグループがBCGが一般的にどのように免疫システムを高めるかを調査する重要なステップを踏むようになった。ラッドボー大学医療センターの感染症専門家であるMihai Netea氏は、このワクチンが免疫がどのように機能するかについての教科書的な知識を覆す可能性があることを発見した。

病原体が体内に入ってくると、免疫系の「自然免疫」の白血球が最初にそれを攻撃する。白血球は99％の感染症に対応することができます。これらの細胞が失敗すると、「適応免疫系」を呼び、T細胞と抗体産生B細胞が分裂して戦いに加わります。これには、特定のT細胞や抗体が病原体に特異的であることが鍵となります。病原体が排除されると、これらの病原体特異的な細胞のごく一部が記憶細胞に変化し、次に同じ病原体が攻撃してきたときにT細胞とB細胞の産生を加速させます。ワクチンはこの免疫のメカニズムに基づいています。

マクロファージやナチュラルキラー細胞、好中球などの白血球で構成される自然免疫系には、このような記憶はないとされていた。しかし、ネティアの研究チームは、人の皮膚の中で最大数カ月間生き続けることができるBCGが、マイコバクテリウムに特異的な記憶B細胞やT細胞を誘発するだけでなく、自然血球を長時間刺激することを発見した。”訓練された免疫 “とネティアらは呼んでいる。2018年に発表された無作為化プラセボ対照試験では、BCGワクチン接種がワクチンとして使用されている黄熱病ウイルスの弱体化した形態の実験的感染から保護することが示された。

Netea氏はアテネ大学のEvanangelos Giamarellos氏と共同で、ギリシャでBCGが高齢者の感染症に対する抵抗力を全体的に向上させるかどうかを調べる研究を開始した。彼は間もなくオランダでも同様の研究を開始する予定である。この試験は新型コロナウイルスが出現する前に計画されたものだが、パンデミックの影響でBCGの広範な効果がより明確に明らかになるかもしれない、とネティア氏は言う。

医療従事者の研究のために、ネティアはUMCユトレヒトの疫学者で微生物学者のマーク・ボンテンとチームを組んだ。”労働者の間では、「参加することに多くの熱意がある」とBonten氏は言う。研究チームは、コロナウイルスへの実際の感染ではなく、”計画外欠勤 “を研究成果として用いることにした。”我々には大きな予算がないし、病気の専門家を自宅で訪問することもできない」とBonten氏は言う。欠勤に注目することで、インフルエンザやその他の感染症に対するBCGワクチンの有益な効果を捉えることができるという利点がある、とBonten氏は言う。

この研究は無作為化されているが、参加者はプラセボの代わりにワクチンを受けたかどうかを知ることができるだろう。BCG はしばしば注射部位に膿疱を引き起こすが、それは数ヶ月間持続する可能性があり、通常は瘢痕が発生します。しかし、研究者は、研究ワクチンまたはプラセボ-人のどのアームに盲検化されます。

メルボルン大学の研究グループは、全く同じプロトコルを用いて医療従事者を対象としたBCG研究を立ち上げようとしている。エクセター大学の別の研究グループは、高齢者を対象に同様の研究を行う予定である。また、マックスプランク感染生物学研究所のチームは先週、ネティアの研究に触発されて、高齢者や医療従事者を対象に、結核に対する使用がまだ承認されていない遺伝子組み換えBCGの遺伝子組み換えバージョンであるVPM1002を用いて、同様の試験を開始すると発表した。

出典元　Science

エレノア ・ フィッシュ、トロント大学の免疫学者は、ワクチンはおそらく新しいコロナウイルスの感染を完全に排除することはありませんが、個人への影響を減衰させる可能性が高いと言います。フィッシュは言う彼女はそれを手に入れることができれば、彼女自身のワクチンを取るだろうし、その潜在的な利点をプラセボ群の被験者から保留することは倫理的かどうかさえ疑問に思っています。

しかし、ネティアはランダム化されたデザインが重要であると述べている。チームは数ヶ月以内に答えを出すかもしれません。

もともとBCGで免疫を変化させ、結核だけでなく、ガンや感染症を抑制しようとする試みは大阪大学を中心に我が国で活発に行われた。現状については把握できていないが、その後自然免疫の概念が確立しBCGのような複雑な刺激ではなく、より洗練された自然免疫刺激分子の研究へと移ったように思う。

一方、このグループはBCGにこだわっており、その意味で刺激自体を分析することにこだわらない。この研究ではBCGが血液のエピジェネティックを変化させるという仮説を人間で確かめることが目的になっている。実際、同じ時期にマウスを用いた実験系で、BCGがIL-1βを介して造血幹細胞のエピジェネティック状態を変化させることで、長期間続く訓練免疫状態が維持できることをCell に報告している。

この研究ではまず、BCG接種を受けた健常人血液から単球を分離し、ヒストンのアセチル化を全ゲノムレベルで調べ、一回のBCG接種で、単球のエピジェネティック状態が大きく変化し、特にサイトカインや様々な増殖因子を分泌する方向にプログラムが変わっていることを示している。すなわちBCGが長く持続する血液の変化を誘導することを示している。この状態を著者らはtrained immunity（訓練免疫状態）と呼び、IL-1βやIL-6などの分泌が恒常的に高い状態を誘導していることを示している。

そして無毒化した黄熱病ウイルスを接種する実験を行い、血中のウイルス量がBCGを接種された群では約1/5になることを示している。しかし、ウイルス感染によるサイトカインの分泌や、ウイルスに対する抗体産生と、ウイルス抑制は全く相関しない。唯一相関するのは、血中IL-1βの上昇で、もちろん抗原特異的な反応ではない。総合すると、免疫反応というより、血液全体の状態が強化され、ウイルスの種類を問わず、抵抗性が上がったと言って良さそうだ。

出典元　
https://aasj.jp/news/watch/12665